（摘自 辽宁中医杂志2011 年第38 卷第7 期，如有侵权，联系删除）

热敏灸治疗慢性持续期哮喘多中心试验设计特点与方案优化

熊俊，迟振海，陈日新，张波

( 江西中医学院附属医院 国家中医药管理局热敏灸重点研究室 国家中医药管理局腧穴敏化三级实验室，江西 南昌 330006)

摘 要 : 科学规范的设计方案是确保临床试验内在真实性的关键。以国家“十一五”科技支撑计划资助的腧穴热敏化艾灸治疗慢性持续期哮喘的优化方案研究为例，从随机化、盲法运用、对照设置、重复性等方面介绍试验设计特点，同时围绕中医临床研究优化的理念、过程和方法进一步阐述方案优化的具体措施。

关键词: 灸法; 多中心试验; 方案优化; 方法学

中图分类号: R256． 12 文献标识码: A 文章编号: 1000 － 1719( 2011) 07 － 1339 － 03

收稿日期: 2010 － 11 － 22

设计高质量的临床试验是科学验证干预措施临床疗效的重要手段，针灸临床研究也不例外。目前，虽然国内研究者产出大量的临床试验，但是低质量的方法学设计水平使得试验结果受到质疑［1］。因此，国家“十一五”科技支撑计划专门设立“针灸诊疗方案和评价研究”项目，以此为引导设计出既符合针灸特色、又为学术界接受并公认的临床研究方案［2］。江西中医学院附属医院牵头实施的腧穴热敏化艾灸治疗慢性持续期哮喘的优化方案研究( Chronic Persistent Asthma Treat-ment Optimum Proposal in Heat － sensitive Moxibustion，CPATOP － HSM) 即是项目组中仅有的一项评价灸法疗效的多中心临床试验。本课题在方案设计时充分考虑灸法临床实践特点，从临床试验的四大原则入手，进行顶层设计，同时遵照中医临床研究优化的理念、过程和方法，经过同行专家讨论、反复咨询多学科专家最终形成课题实施方案［3］。而且 CPATOP － HSM 项目按照国际标准，在中国临床试验注册中心注册了专门的试验号: ChiCTR － TRC － 09000599，实现了方案的科学认定。

1 CPATOP － HSM 设计特点

1． 1 中央随机化系统 随机对照试验作为临床防治性研究方案的金标准，随机化是减小选择性偏倚的重要措施。常见的随机分配方法有简单随机法、分层随机法和区组随机法等。为了随机分配方法的成功实施，除了需要产生不可预测的随机分配序列外，还需要做到分配隐藏，但是在多中心研究，不同地域的不同研究中心要同步地进行，一般随机化方法就很难奏效。CPATOP － HSM 是由 12 个试验单位构成的多中心临床试验，而且样本量较大，这些特点均要求采用中央随机系统。

中央随机( central － randomization) 是指在科学研究中为了减少或排除人为或者其它未知因素对研究结果产生偏差影响，而采用的一种由计算机系统中央自动控制动态区组随机方法来实现的一种科研设计方法。通过现代电信电话系统、移动通讯技术、互联网技术，将计算机、电话、手机和网络技术集成，建立中央随机系统，使科学研究和临床试验变得规范、准确和快捷。CPATOP － HSM 的中央随机由中国中医科学院承担和实现数据管理。中央随机方法的具体操作是由经过身份确认的研究者，在患者符合纳入标准后，通过手机短信、电话或者 Web 等形式，向 GCP 中心( GCP 中心的专有服务器) 申请随机号和分组组别，GCP 中心迅速以短信、电话声讯或者 Email 反馈的形式，进行中央随机分配的信息反馈，如果中央配备自动传真设备，还可以进行传真反馈。

1． 2 评价者盲法 盲法是受试对象分配入组接受相应干预措施后，为了有效地减少研究者或受试者的主观因素导致的测量性偏倚所采取的措施。其主要包括3 个方面: 研究者盲、受试对象盲和数据分析或报告者盲。传统意义上的单盲是指受试对象不知道是在试验组还是对照组，双盲是指受试对象和研究者双方都不知道干预措施的分组情况。从方法学角度，双盲优于单盲，但不是任何随机对照试验都能实施。灸法临床研究有其特殊性，操作的限制性使得盲法很难实现。CPATOP － HSM 采用评价者盲法，即对患者进行评价的时候，由不清楚分组情况的评价者来完成。

1． 3 阳性药物对照 随机对照试验多采用同期对照，根据研究目的不同，对照组可选择空白对照、药物对照和安慰剂对照，当然也有不同针灸方案之间的比较。国外多采用假针刺、安慰剂等阴性措施作为对照组，主要是为了明确针灸自身的治疗效应。国内针灸临床研究常选用的对照方式是针灸与药物对照，目的是探讨针灸与药物的疗效差异。CPATOP － HSM 一方面考虑到灸法本身很难选择空白或假灸法作为对照组，正如一些学者指出的: 针灸方法同外科手术一样，毕竟是一种介入治疗方法，要做到完全符合安慰药物那样的对照，几乎是不可能的，应尽可能使用现有情况下最好的研究方法，将有可能对针灸疗效评价产生影响的因素降到最低限度。另一方面由于研究的病症是慢性哮喘患者，若一味采用阴性措施也是不符合伦理学要求的。因此，课题组采用国际公认的控制哮喘的药物舒利迭作为对照组。根据全球哮喘防治建议( GINA，2OO2) ，将吸入糖皮质激素联合长效 β 2受体激动剂作为防治哮喘的首选方案。舒利迭就是被证实有确切疗效的标准药物。这种方法无论是从伦理学还是临床实际，以及方法学上都是一种切实可行的对照方法。

1． 4 重复性 足够的样本含量可保证试验的重复性。如果样本量太小，结果往往欠稳定，难以得出令人信服的结论; 如果样本量太大，会增加临床研究的实际困难，研究质量不容易严格控制，而且易造成人力、物力、财力的极大浪费。CPATOP － HSM 是采用阳性对照的比较性研究，也就是需要比较热敏灸与舒利迭之间的疗效差异。比较性研究一般有三种类型: 优效性、非劣性和等效性研究［5］。课题组前期研究结果显示热敏灸可能与舒利迭的疗效相当。目前针灸临床试验中，绝大多数采用优效性研究，当“显著性检验 P ＞ 0． 05”就认为干预措施的效果是等效的。而国际临床试验要求应该根据研究目的的不用，采取相应的非劣效、等效或优效性设计，其样本含量估算、假设检验和统计推断均有所不同。

CPATOP － HSM 采用完全随机设计的多个总体率的非劣性样本含量估计公式进行样本量的估算。该公式包括四个因素: 平均有效率、检验水准、检验效能以及

劣侧界值。其中 α = 0． 05，β = 0． 2，平均有效率 P根据国际哮喘联盟( GOAL) 的临床试验的数据，舒利迭对于哮喘良好控制率可达 71% 。δ 是一个有临床意义的值，该值的选定至关重要［ 6］。若 δ 选大了，将把药效达不到要求的药物判断为非劣; 若 δ 选小了，则可能会低估原本有临床价值的药物。这一数值不应大于安慰剂对照的优效性试验确认有效的效应差值 Δ。一般来说，δ 的决定需要由主要研究者从临床上认可，而不能完全依赖于生物统计学专业人员。对两组率而言，有人建议 δ 最大不应超过对照组样本率的 1 /5。δ 不能过小，否则，所需的样本含量可能会太大而不切实际。因此课题组 δ 取 0． 15，经过双侧检验，每组需要120 例。两组共需 240 例。若失访率控制在 20% ，总样本量约为 288 例。另外，需要指出的是非劣性试验的统计推断也不同于传统的方法。

1． 5 灸法疗效优势 提高疗效是针灸临床研究永恒的主题。开展临床研究、保持与发扬针灸特色的根本目的就是为了提高疗效。热敏灸作为本试验的研究主体，需设置能够体现自身优势的疗效评价体系才能突出灸法的疗效优势。在前期预试验中，课题组发现热敏灸治疗慢性持续性哮喘，不仅能改善哮喘的症状，更重要的是减少哮喘的兼症，如胸闷; 降低哮喘的再发作频率; 提高患者的整体生活质量。因此，在试验测量指标的设计时，课题组选择能够反映哮喘患者生存改善的一系列指标，如采用的国际通行的哮喘症状评分( ACT) ，该评分从日常生活能力、哮喘症状改善、求助药物情况、整体控制情况等方面进行全面测试。另外，为了体现中医整体疗效，中医证候评价也作为一项评价热敏灸疗效优势的重要指标。

2 CPATOP － HSM 的方案优化

CPATOP － HSM 是国家“十一五”科技支撑计划为提高中医临床研究设计水平而设立的示范性研究。从最初的选题申报到最终方案的确立，课题经历了多轮优化，通过同行专家讨论、反复咨询多学科专家并修改而完成，其中研究目的明确、目标人群定义准确、设计方案选择得当、样本量估算有依据、主要观察指标精当、数据管理方案系统、医学伦理和统计分析是重点。优化是顶层设计上的理念，这个理念要求研究人员对于自己的方案，要反复地多次修改完善，使之臻于更为严谨、科学、合理、严密［7］。在上述试验设计的特点方面，中央随机化、评价者盲法、阳性对照设置、样本含量估算等均是方案优化的结果。

2． 1 试验设计模式 课题组在最初的方案中，采用两组对照。其中试验组采用两因素两水平析因设计，两因素是治疗剂量( A) 和操作人员( B) ，两水平包括60min 剂量( A1 ) 和热敏化现象消失为度 ( A2 ) ; 医生( B1) 和受试者( B2) 。对照组采用舒利迭。经过同行专家讨论，认为受试者操作很难取得一致性，不可控因素较多，应当简化，同时对治疗剂量的设置还是考虑热敏灸的特点，以突显热敏灸的优势为出发点。因此，整个设计模式简化为两组平行对照，试验组采用热敏灸，

2． 2 定义目标人群 临床试验临床试验是选择某病患者作为研究对象，所以应规定明确的诊断标准以选择患者，避免将未患所研究疾病的人或患其他疾病者选入，有时将病情严重程度诊断错误，这些都会导致偏倚。课题组在最初的方案中虽然有明确的诊断标准，西医诊断采用《支气管哮喘防治指南》( 中华医学会呼吸病学会哮喘学科组．《中华结核和呼吸杂志》2003 年第 26 卷 3 期) 中关于支气管哮喘的诊断和分期标准，同时有中医诊断标准参照《中医病证诊断疗效标准》( 国家中医药管理局，1994) 中“哮病”的诊断和辨证分型标准。但是纳入和排除标准没有进一步细化。原方案的纳入标准虽然根据研究目的和具体条件设置相应条目，但是专家优化进一步指出应当选择对干预措施比较敏感的病例作为研究对象。因此纳入标准进一步规定在相应部位出现热敏现象患者予以纳入，同时能正确表达灸感，行为配合者。排除标准在原有合并症、严重病症人群的基础上，排除对艾烟不耐受者。

2． 3 方案疗程设置 干预方案除应有的剂型、剂量和给药途径外，疗程的设置也很关键。本试验的干预措施是两种不同类型的疗法。原有方案按照常规操作的疗程进行设计，即热敏灸每日 1 次，整个疗程治疗时机是平均分布。但方案优化时，专家指出从患者依从性出发，在保证干预剂量的基础上，调整方案的疗程。因此，课题组提出分段管理的办法，即患者初诊开始连续治疗 8 天，每日 1 次，第 1 个月内的后 22 天保证 12 次治疗; 后 2 个月保证每月治疗 15 次( 每日≤1 次) 。这样便于受试者接受治疗，灵活可行的安排就诊时间。两组的总疗程是根据舒利迭的常规疗程设置的。两组均治疗 3 个月。

2． 4 优化观察指标 选用的指标须与临床试验所要回答的主要问题有密切的关系，即所选用的指标是否能客观地反映出干预措施的临床效应，与本次试验的目的有本质上的联系。本试验观察慢性持续性哮喘患者，可供选择的观察指标类型繁多。原有方案在评价疗效时，拟根据 2002 年制定《中药新药治疗哮病的临床研究指导原则》和中华医学会呼吸病学会拟定的支气管哮喘疗效评定标准( 《中华结核和呼吸杂志》1997年第 20 卷 5 期) 的有关内容制定。指标分为 4 个等级: 临床控制: 哮喘症状完全缓解，即使偶有轻度发作，不需用药即可缓解。FEV1( 或 PEF) 增加量 ＞ 35% ，或治疗后≥80% 预计值; 显效: 哮喘发作较治疗前明显减轻，FEV1 ( 或 PEF) 增加范围 25% ～ 35% ，或治疗后FEV1( 或 PEF) 达到预计值的 60% ～ 70% ; 好转: 哮喘症状有所减轻，FEV1( 或 PEF) 增加量 15% ～ 24% ; 无效: 临床症状和 FEV1( 或 PEF) 测定值无改善或反而加重。但方案优化时，专家们一致认为应当尽量采用国际通行的量化指标，同时补充能够体现灸疗优势的客观指标。因此课题组采用哮喘症状评分( ACT) 、肺功能测定、肺功能测定、中医症状评分来判定干预措施的临床疗效。

3 小 结

课题设计是研究的基础。高质量的临床研究最终是为了给患者提供最可靠的治疗依据，任何试验都必须保证其真实性。在符合临床试验设计的一般性原则基础上，把握设计特点和实施方案优化是当前针灸临床研究方法学的两大趋势。CPATOP － HSM 项目是对前期的研究结果、临床实践情况等进行认真整理、总结和提炼，根据本次研究的目标和要求形成初步的临床治疗方案，然后课题组内、参加单位的专家进行充分论证达成共识，最后参考国内外最新的研究成果，吸纳行业内外著名方法学、统计学、临床专家的建议，进一步优化和完善的试验方案。

参考文献

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［3］ 国家中医药管理局科技司．“十一五”国家科技支撑计划项目中医临床研究质量控制与保证规范［ S］． 北京 : 国家中医药管理局科技司，2007: 15．

［4］ 刘玉秀，姚晨，陈峰，等． 非劣性 /等效性试验的样本含量估计及统计推断［J］． 中国新药杂志， 2003，12( 5) : 371 － 376．

［5］ 郑青山，孙瑞元，陈志扬． 新药临床非劣性及等效性试验中的例数估计和等效标准［ J］． 中国新药杂志， 2003，12( 5) : 368 － 371．

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［7］ 翁维良，田元祥，李睿． 中医临床研究设计优化的必要性、原则与程序［ J］． 中华中医药杂志， 2010，25( 1) : 89 － 96．

基金项目: 国家“十一五”科技支撑计划项目( 2006BAI12B04 － 2) ; 国家自然科学基金项目( 30760320) ; 国家重点基础研究发展计划( 937 计划) 资助项目( 2009CB522902) ; 2007 年江西省重大科技创新项目; 江西省教育厅 2007 年度科技计划项目( 赣教技字［2007］242 号)

作者简介: 熊俊( 1983 － ) ，男，住院医师、助教，研究方向: 艾灸效应及机制。

通讯作者: 陈日新( 1956 － ) ，男，教授、主任医师，博士研究生导师，研究方向: 艾灸效应及机制研究。E － mail: chenrixin123@ yahoo．com． cn